در اخیر تحقیق مشارکتی منتشر شده در سلولمحققان از موسسه فناوری هند، کانپورهند و سایر موسسات اساس مولکولی فعال شدن گیرنده کمپلمان را که برای پاسخ ایمنی حیاتی است، آشکار کرده اند. تیم تحقیقاتی یک پپتید مصنوعی به نام EP141 را که از آنافیلاتوکسین C3a مشتق شده است، شناسایی کردند که به طور انتخابی به گیرنده C3aR متصل می شود و با هدف قرار دادن سیگنال های ایمنی مغرضانه، پتانسیل درمانی ارائه می دهد.
سیستم مکمل، متشکل از مجموعه ای از پروتئین های پلاسما، به عنوان یک زرادخانه حیاتی در پاسخ ایمنی بدن عمل می کند. هنگامی که بدن با عفونت و آسیب مواجه می شود، سیستم فعال می شود و طیف گسترده ای از اثرات را ایجاد می کند که ایمنی را تقویت می کند. این فعال سازی با دو قطعه از پروتئین های مکمل C3a و C5a آغاز می شود. این دو پپتید که آنافیلاتوکسین نامیده می شوند، به گیرنده های خاصی روی سطوح سلولی متصل می شوند تا عمل خود را آغاز کنند. نقص یا نقص در سیستم منجر به یک حالت نقص ایمنی می شود. برعکس، فعال سازی بیش از حد یا نامناسب سیستم مضر است، همانطور که در برخی عفونت ها و بیماری های خودایمنی دیده می شود.
در اخیر تحقیق مشارکتی منتشر شده در سلولمحققان جزئیات ساختاری و مولکولی اتصال آنافیلاتوکسین به گیرنده های مکمل را رمزگشایی کردند که منجر به فعال شدن بعدی شد.
سه گیرنده مکمل – C3aR، C5aR1 و C5aR2 – دارای یک بخش خارج سلولی هستند که حاوی یک جیب اتصال لیگاند است که در آن C3a یا C5a قرار می گیرد. اتصال لیگاند برای شروع سیگنال دهی بیشتر توسط گیرنده ضروری است و انتقال آن به آن را مشخص می کند را‘حالت فعال نتایج این مسیر سیگنالینگ بسته به پروتئین های درون سلولی خاصی که گیرنده با آنها جفت می شود، متفاوت است.
آرون کی شوکلااستاد، موسسه فناوری هند، کانپور (IIT-K)که نویسنده اصلی و همکار این مطالعه است، بیان کرد،
مکانیسم مولکولی پشت فعال شدن گیرنده های مکمل نامشخص است. با توجه به اهمیت فوق العاده این گیرنده ها در عفونت های بیماری زا و بیماری های التهابی متعدد، تصمیم گرفتیم آنها را با استفاده از میکروسکوپ کرایو الکترونی تجسم کنیم.
تیم شوکلا و همکارانش وظیفه عظیم گرفتن عکس‌های فوری ساختاری را که گیرنده‌های مکمل متصل به لیگاندها و سایر پروتئین‌های سیگنال‌دهنده درون سلولی را نشان می‌دهند، انجام دادند.
برای رسیدن به این هدف، تیم تحقیقاتی مجتمع های پروتئینی را متبلور کردند، آنها را تا دمای زیر صفر منجمد کردند و با استفاده از میکروسکوپ الکترونی از ساختار آنها تصویربرداری کردند. شیرشا سهادانشجوی دکترا در IIT-K و یکی از اولین نویسندگان این مطالعه، اشاره می کند، را“برای اولین بار، در حالی که به طور همزمان اتصال پپتیدهای مصنوعی را مطالعه می کنیم، جیب اتصال لیگاند گیرنده های مکمل را تجسم می کنیم. این پپتیدهای مصنوعی، مشتق شده از توالی های جزئی C3a و C5a، به عنوان آگونیست گیرنده مکمل عمل می کنند.
یک یافته کلیدی این مطالعه، شناسایی یک پپتید مصنوعی، EP141، یک شکل تغییر یافته از C3a بود که اتصال انتخابی به گیرنده C3aR را نشان می‌دهد. مهمتر از آن، سیگنال‌های جانبی را که شامل شرکای درون سلولی گیرنده‌ای به نام G-proteins می‌شود، هدایت می‌کند. مطالعات نشان می دهد که سیگنال دهی جفت شده با پروتئین G از طریق گیرنده C3aR می تواند منجر به دفاع ایمنی. داروهای مبتنی بر پپتید که قادر به هدف قرار دادن سیگنال‌های جانبی از طریق گیرنده‌های کمپلمان هستند، پتانسیل درمانی زیادی دارند و اجازه می‌دهند عملکردهای محافظتی گیرنده‌ها از اثرات مضر آنها جدا شوند.
“تا به حال، درک ما محدود به حالت غیرفعال بوده است [complement] گیرنده ها، بدون اطلاع از وضعیت فعال آنها. این مطالعه این شکاف را پر می کند و بینش های ارزشمندی را ارائه می دهد که انتظار می رود طراحی مولکول های بهبود یافته را برای استفاده درمانی تسهیل کند.” آرویند سهومدیر عامل، مرکز منطقه ای بیوتکنولوژی فریدآباد، که در مطالعه شرکت نکردند. ساهو همچنین نیاز به مطالعات بیشتر برای بررسی و تنظیم مکانیسم های سیگنالینگ را تایید کرد، نکته ای که نویسندگان مطالعه نیز بر آن تاکید کردند.
مقاله تحقیقاتی همچنین نشان داد که گیرنده های مکمل در موش و انسان پاسخ های سیگنالینگ پایین دستی متفاوتی به لیگاند یکسان دارند. سها می گوید
این یافته به طور بالقوه توضیح می دهد که چرا بسیاری از داروهایی که عملکرد فوق العاده ای در کارآزمایی های بالینی دارند، نمی توانند نتایج مطلوب را در کارآزمایی های بالینی ایجاد کنند. یافته‌های ما نسبت به تکیه بر مدل‌های حیوانی برای آزمایش‌های دارویی پیش بالینی بدون اعمال کنترل‌های کافی هشدار می‌دهند.
