در اوایل سال 2020، قبل از اینکه کروناویروس جدید یک بیماری همه گیر نامیده شود، مارتی هد، شیمیدان محاسباتی ORNL، ناگهان تمرکز خود را – همانطور که بسیاری از دانشمندان و محققان در سراسر جهان انجام داده اند – به مبارزه با COVID-19 تغییر داد.
جهان برای درک این ویروس جدید، معروف به سندرم حاد تنفسی کروناویروس 2 یا SARS-CoV-2 تلاش کرد. اما هد و دیگران قبلاً می‌دانستند که شکست دادن چنین پاتوژن بسیار قابل انتقالی نیازمند رویکردی چند جانبه است که شامل واکسن‌ها و همچنین درمان‌های دارویی متعدد می‌شود.
بحث اصلی در مورد درمان پس از تأیید FDA واکسن‌های COVID-19 برای مجوز استفاده اضطراری آغاز شد و بعداً آنها را برای پیشگیری از بیماری COVID-19 در افراد 5 ساله و بالاتر تأیید کرد.
با این حال، هنوز باید درمان‌های دارویی موثر، به‌ویژه برای پیش‌بینی انواع ویروس‌های کرونا که در طول زمان انتظار می‌رود، لحاظ شوند.
هد گفت: «تمرکز زیادی روی واکسن‌ها صورت گرفته است که تولید آنتی‌بادی‌ها و داروهای ضد ویروسی به نوعی نادیده گرفته شده است. ما کاملاً و به طور مثبت به واکسن‌ها نیاز داریم… (برای) به ما کمک می‌کند که چنین مصونیت گله‌ای را برای محافظت از وسیع‌ترین جمعیت ممکن به دست آوریم.» اما ما به ابزارهای دیگری نیز نیاز داریم.»
توسعه درمان های دارویی پیچیده است و اغلب سال ها طول می کشد تا از کشف علمی تا درمان تایید شده و در دسترس عموم برود. با افزایش شیوع COVID-19 در سال 2020، DOE آزمایشگاه ملی بیوتکنولوژی مجازی یا NVBL را با بودجه قانون CARES دولت فدرال راه اندازی کرد و تیم هایی از سراسر سیستم آزمایشگاهی ملی آژانس شروع به گردهمایی کردند.
یکی از این تیم ها طراحی مولکولی برای درمان پزشکی است. این گروه به رهبری Head از تخصص در هوش مصنوعی و تکنیک های غربالگری محاسباتی استفاده می کند که برای تحقیقات زیست پزشکی در مراحل اولیه استفاده می شود.
داده‌های جمع‌آوری‌شده از تلاش‌های اخیر تیم ممکن است به کوتاه کردن جدول زمانی توسعه دارو برای داروهای ضد کووید-۱۹ کمک کند. این تیم همچنین شناسایی مواد را در تاسیسات تحقیقاتی اشعه ایکس، نور و نوترون انجام می‌دهد و تحقیقات علوم نانو را برای تسریع کشف علمی برای درمان‌هایی که SARS-CoV-2 را هدف قرار می‌دهند، انجام می‌دهد.
همانطور که بسیاری از دانشمندان آزمایشگاه ملی از صرفه جویی در انرژی به نجات جان خود روی آوردند، سطح جدیدی از تخصص را به دست آوردند که منجر به توسعه فرآیندهای تحقیقاتی نوآورانه شد که احتمالاً در هنگام بازگشت به ماموریت های انرژی خود تأثیرات طولانی مدتی خواهند داشت.
ماموریت انرژی، کشف دارو
هد در فوریه 2018 از GlaxoSmithKline به ORNL ملحق شد تا مؤسسه مشترک علوم زیستی آزمایشگاه را رهبری کند، با همکاری دانشگاه تنسی. او حدود دو سال را صرف توسعه استراتژی‌هایی برای تأمین مالی تحقیقات بیولوژیکی کرد که از امکانات کاربری قدرتمند آزمایشگاه استفاده کرد و مشارکت ORNL را در کنسرسیوم آزمایشگاهی چندملیتی به نام شتاب درمانی برای فرصت‌ها در پزشکی یا ATOM مدیریت کرد.
هنگامی که کشور برای COVID-19 در حالت آماده باش بود، او از چندین دهه تجربه خود در کشف دارو به کمک رایانه استفاده کرد تا به وزارت انرژی کمک کند تا یک تیم رویایی متشکل از بیوفیزیکدانان مولکولی، زیست شناسان محاسباتی و شیمیدانان را جمع آوری کند.
تیم طراحی مولکولی NVBL چشم انداز وسیع تری از تحقیقات زیست پزشکی را بررسی می کند. ORNL و چندین آزمایشگاه ملی دیگر از هوش مصنوعی و تکنیک‌های غربالگری محاسباتی – همراه با اعتبارسنجی تجربی – برای شناسایی و طراحی درمان‌های دارویی برای هدف قرار دادن ویروس SARS-CoV-2 استفاده می‌کنند. این تیم این تحقیق را بر روی سیستم ORNL Summit، قدرتمندترین ابررایانه کشور انجام داد.
رویکردهای امیدوارکننده
SARS-CoV-2 معمولاً از طریق قطرات هوا از یک فرد آلوده منتقل می شود. در داخل بدن، ویروس می‌تواند به سرعت ویران کند، به روش‌های بی‌شماری به سلول‌های سالم حمله می‌کند، از خودش کپی می‌کند و واکنش‌های بیولوژیکی مختلفی از غیرقابل شناسایی تا کشنده را تحریک می‌کند. ایالات متحده بیش از 800000 مورد مرگ ناشی از کووید-19 را گزارش کرده است و میلیون ها نفر در سراسر جهان بر اثر این بیماری جان خود را از دست داده اند.
همانطور که دیدیم، ویروس جهش می یابد. این ماهیت ویروس ها است، به ویژه در دنیای واقعی در بیماران. (ویروس‌ها) دائماً در حال جهش هستند، و جهش‌هایی که به آنها امکان می‌دهد زنده‌تر باشند، اهمیت فزاینده‌ای در جهان پیدا می‌کنند.»
او گفت: “ظهور نوع دلتا اهمیت یک رویکرد چند جانبه، از جمله درمان، برای مقابله با کووید-19 را برجسته می کند.” “هم در تصویر بزرگتر داشتن این زرادخانه برای پاسخگویی با تغییر ویروس در طول زمان، و هم درک این موضوع که تلاش برای کشتن چیزی که واقعاً زنده نیست… اینها کارهای بسیار دشواری هستند.”
طی چند ماه پس از شروع مطالعات محاسباتی-تجربی خود، تیم طراحی مولکولی پنج رویکرد درمانی دارویی امیدوارکننده را پیشنهاد کردند که هر کدام بر جنبه‌ای منحصربه‌فرد از چرخه زندگی ویروس تمرکز دارند.
یکی از درمان‌های امیدوارکننده پروتئین اسپایک را هدف قرار می‌دهد، یکی از اولین و بهترین نقاط مورد مطالعه برای حمله به ویروس کرونای جدید. سنبله هایی که از لایه بیرونی ویروس بیرون زده اند، یک کرونا تشکیل می دهند و نام این ویروس را به آن داده اند. هنگامی که پروتئین اسپایک به گیرنده ACE2 انسان متصل می شود، به سلول حمله می کند. تیم مهندسی مولکولی از آنتی بادی های محاسباتی طراحی شده برای جلوگیری از اتصال پروتئین اسپایک استفاده کردند.
اگر ویروس متصل شود و سپس وارد سلول شود، می تواند با کمک دو پروتئین، پروتئاز هسته و پروتئاز پاپائین مانند، بالغ شود. یکی از درمان‌های دارویی ممکن با مسدود کردن این فعالیت، از بلوغ ویروس جلوگیری می‌کند.
دانشمندان ORNL با داده ها و آزمایش های محاسباتی به این راه حل بالقوه کمک کردند. آنها همچنین در طراحی، سنتز و آزمایش ویژه پروتئاز شبه پاپائین، یک هدف ضد ویروسی کمتر مطالعه شده اما امیدوارکننده، مشارکت داشتند. این تیم پروتئاز هسته را از طریق کریستالوگرافی در سطح جهانی و آزمایش‌های اشعه ایکس و نوترون توسط دانشمندان نوترون ORNL مشخص کردند و آزمایش‌های سنتز بازدارنده را در مرکز علوم مواد نانوفاز ORNL انجام دادند.
پس از ورود به سلول، بلوغ و تکثیر، ویروس شروع به انتشار در سراسر بدن می کند. این تیم در حال بررسی مولکول‌های کوچک با پتانسیل تبدیل شدن به داروهایی هستند که از انتشار ویروس جلوگیری می‌کنند. نتایج با آزمایش‌کنندگان در آزمایشگاه‌های مهار زیستی کنترل‌شده برای آزمایش مولکول‌های کوچک روی ویروس‌های زنده به اشتراک گذاشته می‌شود.
افزایش بار ویروسی پاسخ ایمنی بدن را تحریک می کند، در حالی که خود ویروس با خاموش کردن آن بر پاسخ ایمنی تأثیر منفی می گذارد. این تیم همچنین راه هایی را برای محافظت از پاسخ ایمنی بدن با مهار پروتئاز شبه پاپائین، یک پروتئین کلیدی درگیر در پاسخ ایمنی، شناسایی کردند. محققان ORNL مولکول‌های کوچک جدیدی را طراحی کردند که به‌خوبی تنظیم شده‌اند تا از تکثیر پروتئاز شبه پاپائین به ویروس کرونا در سلول‌های انسانی جلوگیری کنند.
در مرحله آخر تکثیر ویروسی، پروتئین های جدید سنبله با RNA ویروسی برای ایجاد نسخه های ویروسی جدید برهمکنش می کنند. برای جلوگیری از این فرآیند، تیم در حال بررسی راه‌هایی برای جلوگیری از فرار ویروس جدید از سلول‌های آلوده است.
به گفته هد، هر رویکردی برای برهم زدن یک تعامل خاص بین ویروس SARS-CoV-2 و سلول های انسانی طراحی شده است. برای دستیابی به حداکثر سود در درمان کووید-19، توسعه دهندگان دارو احتمالاً درمان ترکیبی را برای حمله به ویروس در چند جبهه و کاهش بار ویروسی دنبال خواهند کرد.
از موش ها و مواد مخدر
سفر از کشف علمی تا داروی مورد تایید و قابل فروش طولانی است و موفقیت هرگز تضمین نمی شود. اما نتایج امیدوارکننده اولیه تیم طراحی مولکولی NVBL نیاز به مرحله بعدی دارد: یک مطالعه کوچک روی موش.
محققان ORNL بهترین مولکول‌های کاندید دارویی را از فهرستی از مهارکننده‌های پروتئاز شبه پاپائین برای آزمایش روی موش‌های آلوده به SARS-CoV-2 شناسایی کرده‌اند. این تیم با همکاری دانشگاه استنفورد و آزمایشگاه ملی شتاب دهنده SLAC، ساختار کریستالی اشعه ایکس امیدوارکننده ترین ترکیب خود را تجزیه و تحلیل کردند و دریافتند که همانطور که انتظار می رود به پروتئین متصل می شود. این ساختار همچنین به هدایت توسعه ترکیبات بهبود یافته کمک خواهد کرد.
واکسن ها در بهار 2021 به طور گسترده در دسترس قرار گرفتند. با این حال، داستان تیم مهندسی مولکولی تمام نشده است. هد و همکارانش همچنان تاثیر و نتایج تحقیقات خود را به اشتراک می گذارند و به دنبال ارتباط با جامعه تحقیقات پزشکی هستند.
ما با چندین دانشکده پزشکی و مراکز پزشکی ارتباط داریم که به طور بالقوه می تواند دنبال شود. و ما گفتگوها و پیشنهادهایی در حال انجام با مؤسسه ملی بهداشت داریم. هد می‌گوید باید آن باتوم وجود داشته باشد تا شخص دیگری بتواند آن را بردارد و جلو ببرد.
